Por qué fallaron dos grandes ensayos antiinflamatorios

Dos ensayos cardiovasculares decisivos, cada uno con miles de pacientes y un costo de cientos de millones de dólares, reportaron resultados principales decepcionantes con pocas semanas de diferencia. En Ground Truths, Eric Topol habla con el médico e investigador genómico Marios Georgakis sobre por qué fallaron ZEUS y HORIZON, y qué dicen y qué no dicen esos resultados sobre la inflamación en la enfermedad cardíaca.

Un siglo de evidencia de que la inflamación es real

La relación entre inflamación y aterosclerosis no es nueva. A principios del siglo XX, el patólogo Nikolai Anichkov alimentó conejos con dietas altas en colesterol y observó lo que hoy llamamos células espumosas, macrófagos repletos de colesterol, en sus arterias. Décadas de estudios inmunoquímicos confirmaron después densas poblaciones de macrófagos y linfocitos T dentro de las placas humanas, y la secuenciación moderna de célula única ha revelado un microambiente inmunológico genuinamente complejo que incluye también neutrófilos, mastocitos y células dendríticas. Nadie discute seriamente que la inflamación ocurre dentro de las placas arteriales. La pregunta abierta siempre fue si intervenir sobre ella produce un beneficio clínico.

Por qué la aleatorización mendeliana importa más que la correlación

Georgakis explica la herramienta clave para separar un verdadero motor causal de un simple marcador acompañante: la aleatorización mendeliana. Como las variantes genéticas están fijadas desde el nacimiento, la dieta o la enfermedad no pueden haberlas causado, así que si una variante genética que altera un mecanismo también altera el riesgo cardiovascular, ese mecanismo probablemente sea causal. Sometidos a esta prueba, el colesterol LDL y la lipoproteína(a) la pasan con claridad: cualquier variante que los reduce también reduce el riesgo de enfermedad coronaria. La PCR la falla por completo: las variantes genéticas que suben o bajan los niveles de PCR no muestran ninguna asociación con el riesgo cardiovascular, a pesar de que la PCR se correlaciona fuertemente con futuros infartos en los estudios epidemiológicos habituales. Esa brecha entre correlación y causalidad es precisamente lo que estos dos ensayos se propusieron poner a prueba.

ZEUS: un resultado nulo, limpio y contundente

ZEUS incluyó a más de 6.300 pacientes con enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular establecida y PCR por encima de 2 mg/L, y probó un fármaco antisentido dirigido directamente contra la IL-6. La evidencia genética a favor de la señalización de IL-6 parecía sólida de entrada, sobre todo un hallazgo de 2012 de que una variante específica en el gen del receptor de IL-6 reduce la PCR y el riesgo de enfermedad coronaria de forma proporcional a la dosis, reforzado después por nuevas variantes halladas directamente en el gen de la propia IL-6. El fármaco redujo la PCR en el margen más grande logrado por cualquier ensayo antiinflamatorio hasta la fecha. El hazard ratio para eventos cardiovasculares resultó ser 0,99, prácticamente un resultado al azar. Se eligió a pacientes con enfermedad renal crónica en parte porque acumulan eventos cardiovasculares más rápido, lo que acorta el ensayo, y en parte porque la colchicina, un antiinflamatorio más antiguo que ya había reducido infartos y accidentes cerebrovasculares en cinco ensayos distintos, se usa con cautela en esa población, dejando menos competencia. Si esa elección de población, y no la hipótesis de la IL-6 en sí, explica el fallo, todavía se está probando en dos ensayos relacionados de insuficiencia cardíaca y uno de infarto agudo.

HORIZON: un fallo de otro tipo

HORIZON probó pelacarsen, un fármaco antisentido de Novartis que reduce la lipoproteína(a), en unos 8.300 pacientes con Lp(a) genéticamente elevada. A diferencia de la PCR, los niveles de Lp(a) están determinados genéticamente hasta en un 90%, y la evidencia genética de causalidad es inusualmente sólida y consistente. Aun así, el ensayo no alcanzó su objetivo. Georgakis señala un desajuste de escala: los estudios genéticos capturan toda una vida, a menudo más de 50 años, de exposición a una Lp(a) más baja, mientras que un ensayo clínico prueba solo unos pocos años de exposición al fármaco iniciada en la edad media de la vida. Un modelo publicado en 2018 sugería que igualar la reducción de riesgo observada con una bajada de 40 mg/dL de LDL de por vida requeriría una reducción de unos 100 mg/dL en Lp(a); pelacarsen reduce la Lp(a) entre un 70 y un 80%, mientras que los nuevos fármacos de ARN de interferencia en desarrollo alcanzan entre un 97 y un 99%. Otra pregunta abierta es si las partículas de Lp(a) varían en cuánto fosfolípido oxidado, la carga probablemente proinflamatoria, llevan realmente, lo que significa que un nivel alto de Lp(a) en un análisis de sangre podría no traducirse siempre en un riesgo igualmente alto.

Los marcadores en sangre quizá miden lo que no toca

Ambos coinciden en que el mayor problema práctico de la PCR es que es inespecífica: un resfriado, una lesión menor o cualquier número de afecciones no relacionadas pueden elevarla, y se correlaciona débilmente con la inflamación que realmente ocurre dentro de las arterias coronarias. Un estudio español con PET-RM en más de 700 personas encontró solo una correlación modesta, alrededor de 0,24, entre la PCR y la inflamación arterial confirmada por imagen, y una medición independiente por TC del índice de atenuación grasa mostró una correlación igualmente débil. Al menos un nuevo ensayo con un anticuerpo dirigido contra el LDL oxidado ya está usando directamente imágenes de inflamación coronaria como criterio de inclusión en lugar de un análisis de sangre, un cambio que ambos investigadores ven como una forma más rigurosa, aunque más costosa, de seleccionar pacientes para futuros ensayos.

La conclusión

Ninguno de los dos ensayos refuta la hipótesis inflamatoria de la aterosclerosis; ambos muestran sobre todo lo difícil que es traducir un blanco respaldado genéticamente en un fármaco que funcione dentro de una ventana de ensayo corta, usando un marcador de sangre imperfecto para seleccionar pacientes. El colesterol LDL sigue siendo el blanco causal mejor validado en medicina cardiovascular precisamente porque décadas de datos de ensayos consistentes respaldan el caso genético. La IL-6 y la Lp(a) todavía tienen la evidencia genética a su favor, pero ZEUS y HORIZON son un recordatorio de que un biomarcador causal y un fármaco eficaz a una dosis factible en un plazo realista son dos cosas distintas por demostrar.