Las células inmunitarias del cerebro se renuevan a los 50

Durante décadas, los neurocientíficos asumieron que la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, se establecían antes del nacimiento y permanecían ahí toda la vida. Dos estudios independientes publicados en Nature con pocos días de diferencia, usando métodos completamente distintos, han desmontado esa suposición: revelan que una gran parte de las células inmunitarias del cerebro son reemplazadas silenciosamente por células procedentes del torrente sanguíneo a partir de la mediana edad.

Dos equipos, un mismo hallazgo

El investigador Nathan, cuyo equipo estudió el hipocampo, usó perfilado epigenético de célula única, cartografiando la metilación del ADN y la organización 3D del genoma en 40 cerebros donantes de entre 20 y más de 90 años. Un equipo distinto liderado por la investigadora Julia adoptó un enfoque genético, usando mutaciones que aparecen de forma natural como herramienta de rastreo de linaje, una técnica desarrollada originalmente al estudiar la hematopoyesis clonal, un fenómeno en el que mutaciones precancerosas de las células madre de la sangre se expanden con la edad. Los dos equipos no se conocían ni tenían contacto entre sí, y aun así sus hallazgos convergieron en la misma conclusión con apenas una semana de diferencia.

Una toma de posesión silenciosa que empieza alrededor de los 50

Antes de los 50 años, la microglía del cerebro es casi en su totalidad descendiente del desarrollo embrionario, presente desde antes del nacimiento. Después de los 50, eso cambia con rapidez y de forma desigual: entre los 60 y los 80 años, se estima que el 85 por ciento de la microglía del cerebro ya no son las células embrionarias originales, sino que derivan de monocitos circulantes en la sangre que migraron al cerebro y adoptaron una identidad similar a la microglía. El momento de este cambio varía enormemente entre personas, ocurriendo a inicios de los 50 en algunos casos y no hasta los 70 en otros, y los investigadores todavía no saben qué explica esa variación.

Por qué la barrera podría estar fallando

Una pista tiene que ver con la propia barrera hematoencefálica. Las muestras de hipocampo mostraron un descenso con la edad tanto de astrocitos como de células endoteliales, dos tipos celulares que mantienen la integridad de esa barrera. Este descenso es correlativo, no una causa demostrada, pero encaja con un mecanismo plausible: a medida que la barrera se debilita, los monocitos ganan un acceso más fácil al cerebro. Experimentos en ratones respaldan una idea relacionada: vaciar el nicho existente de microglía basta para desencadenar su reemplazo por monocitos incluso cuando la barrera hematoencefálica permanece completamente intacta.

Las nuevas células son más inflamatorias, pero no todo son malas noticias

Las células derivadas de monocitos que reemplazan a la microglía embrionaria presentan una organización tridimensional del genoma distinta que mantiene más activos genes inflamatorios como la interleucina 15, un patrón que los investigadores describen como una configuración "resistente al entorno" heredada de su origen en la sangre. Esto importa porque la neuroinflamación crónica es una sospechosa habitual detrás del alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas, y este reemplazo ocurre justo en la edad en la que esa patología suele empezar.

Sorprendentemente, el lado genético de la investigación encontró un lado positivo. Las personas con clones grandes de hematopoyesis clonal (CHIP), las mismas mutaciones precancerosas de la sangre vinculadas a enfermedad cardiovascular y a ciertos cánceres, tenían un riesgo sustancialmente menor de desarrollar alzhéimer y menos patología de amiloide y tau en el cerebro. La hipótesis principal es que estos clones de monocitos mutados podrían ser más eficaces eliminando amiloide y tau mediante fagocitosis, aunque este trabajo todavía está en fases muy tempranas.

Un posible vínculo con la vacuna contra el herpes zóster

Investigaciones recientes han mostrado por separado que la vacuna contra el herpes zóster parece reducir el riesgo de demencia, sin un mecanismo claro. Ambos equipos de investigación creen que sus hallazgos podrían explicar parte de ello: la vacuna podría desencadenar una "inmunidad innata entrenada", un cambio duradero en el comportamiento de las células inmunitarias, ya sea en la barrera hematoencefálica o en los monocitos periféricos antes de que migren al cerebro y adopten funciones similares a la microglía.

Qué podría significar para el tratamiento

Este descubrimiento replantea el reemplazo de la microglía como una vía natural y accesible, no como una simple desventaja irreversible. Un ensayo clínico de fase uno en China ya ha usado trasplantes de células derivadas de monocitos para tratar una enfermedad genética rara que implica microglía defectuosa, con resultados iniciales alentadores. Los investigadores ven ahora dos grandes estrategias a explorar: modificar los monocitos periféricos antes de que crucen al cerebro para que actúen de forma protectora en lugar de inflamatoria, o buscar formas de preservar la barrera hematoencefálica y retrasar por completo el proceso natural de reemplazo.

Puntos clave

• Las células inmunitarias del cerebro se reemplazan de forma sustancial por células de origen sanguíneo a partir de los 50 años, llegando a un reemplazo de aproximadamente el 85 por ciento entre los 60 y los 80.
• Parece tratarse de un fenómeno que abarca todo el cerebro, observado de forma similar en el hipocampo, la corteza occipital, el putamen y el cerebelo.
• Las nuevas células derivadas de monocitos son más proinflamatorias, lo que podría contribuir a la neuroinflamación relacionada con la edad y al riesgo de enfermedad neurodegenerativa.
• Ciertas mutaciones de células madre de la sangre (CHIP) se asocian con un menor riesgo de alzhéimer, lo que sugiere que algunas de estas células de reemplazo podrían ser protectoras en lugar de perjudiciales.
• Este mecanismo podría ayudar a explicar la asociación, hasta ahora inexplicada, entre la vacuna del herpes zóster y un menor riesgo de demencia.

En conclusión

Estos hallazgos desafían uno de los supuestos más arraigados de la neurociencia y abren una vía genuinamente nueva para la investigación del alzhéimer y la demencia, centrada en la conexión entre el sistema inmunitario y el cerebro más que en el amiloide por sí solo. Los investigadores advierten que los modelos de ratón podrían no reproducir del todo este proceso, aparentemente específico de los humanos, lo que significa que las futuras terapias probablemente deberán desarrollarse y probarse teniendo en cuenta esa limitación.