3HA: la molécula del triptófano que extiende la vida

Dentro del metabolismo del triptófano existe una molécula que ha pasado casi desapercibida para la mayoría de los investigadores en longevidad: el ácido 3-hidroxiantranílico, conocido como 3HA. En esta conversación con un investigador del campo, se repasa el recorrido del 3HA desde su descubrimiento en gusanos hasta los primeros experimentos en ratones y las perspectivas, todavía lejanas, de estudios en humanos.

Qué es el 3HA y cómo se descubrió

El 3HA es un metabolito de la vía de las kinureninas, el recorrido metabólico que transforma el triptófano en NAD. Durante un experimento en Caenorhabditis elegans, el laboratorio identificó que eliminar la enzima HAO (3HA dioxigenasa), que degrada el 3HA, producía una extensión de la vida de entre el 25% y el 30%. Al examinar los gusanos supervivientes, descubrieron que acumulaban concentraciones extremadamente elevadas de este metabolito, llegando a niveles milimolares en gusanos que normalmente lo contienen en concentraciones subnanomolares.

El mecanismo no está completamente dilucidado, pero los datos apuntan a varias vías complementarias:

Mejora de la interacción con el microbioma intestinal y resistencia a bacterias patógenas.
Activación de múltiples rutas de respuesta al estrés, incluyendo NRF2 y la respuesta hipóxica.
Posible interacción con la función mitocondrial.
Almacenamiento en orgánulos específicos del intestino llamados lisosomas relacionados.

Los datos en ratones y la señal de longevidad

Los experimentos en ratones confirman la señal, aunque el efecto es algo menor que en gusanos, como suele ocurrir al escalar entre modelos:

La supresión genética de HAO produce una extensión de vida de aproximadamente el 15% en ratones.
Los ratones alimentados con una dieta enriquecida en 3HA también muestran extensión de vida.
En ratones de 27 meses de edad (equivalentes a individuos muy mayores), la intervención dietética con 3HA produjo extensión de vida incluso iniciándola tarde.

El equipo ha realizado tres estudios independientes con extensión de vida reproducida: dos dietéticos y uno genético. La reproducibilidad entre distintos enfoques metodológicos es uno de los indicadores más valorados para decidir si una intervención merece inversión en desarrollo posterior.

Existen también diferencias entre sexos: el efecto de vida parece mayor en machos en los grupos dietéticos y mayor en hembras en los grupos genéticos. Estas diferencias no están aún explicadas.

El camino hacia los humanos: obstáculos reales

El 3HA no está clasificado como GRAS (Generally Recognized As Safe) por la FDA. El origen del problema son estudios de los años 60 y 70 en ratas, donde se administraba un bolo de la molécula directamente en la vejiga a dosis muy elevadas y se observó un posible vínculo con cáncer de vejiga. Estudios posteriores no reprodujeron ese hallazgo, y el 3HA fue retirado de la lista de carcinógenos hace apenas unos años.

A pesar de ello, el 3HA sigue sin tener la calificación necesaria para ser testado en humanos sin pasar antes por un proceso regulatorio. La vía alternativa que investiga el laboratorio es el desarrollo de inhibidores de HAO, que permitirían obtener una molécula modificada y potencialmente patentable. Sin embargo, el HAO resulta ser un objetivo farmacológico difícil, y los inhibidores disponibles generan especies reactivas de oxígeno como subproducto del mecanismo de inhibición.

El problema estructural de la financiación

El 3HA es una molécula endógena y, por tanto, no patentable en su forma actual. Sin una patente, el sector privado no tiene incentivo económico para financiar el costoso proceso de desarrollo farmacológico. La financiación pública, que sería la alternativa, está sujeta a los ciclos de las convocatorias de becas.

El laboratorio tenía una beca de la NIA (National Institute on Aging) para los estudios en ratones que fue cancelada. Desde entonces, el trabajo central en envejecimiento y longevidad con ratones está detenido a la espera de nueva financiación. El investigador lo resume con claridad: la buena ciencia no siempre se financia, y ese es precisamente el motivo por el que los avances en longevidad tardan tanto.

Contexto actual de la investigación

El trabajo en 3HA continúa dentro de un proyecto del NIGMS sobre interacciones entre rutas de respuesta al estrés. En ese marco, el 3HA es un buen candidato de estudio porque activa múltiples de esas rutas. Pero la investigación directa sobre envejecimiento y extensión de vida en mamíferos está en pausa.

Por ahora, el 3HA no está disponible como suplemento y no existe evidencia en humanos que justifique considerarlo como intervención. Tomarlo no es recomendable en este punto.

Conclusión

El 3HA es una molécula con evidencia preclínica sólida y reproducible en dos modelos animales diferentes. Queda un camino largo antes de saber si esos efectos se traducen a humanos, y ese camino depende de una financiación que actualmente no está garantizada. La historia del 3HA es también un ejemplo de cómo el sistema de incentivos científicos puede frenar el avance de moléculas prometedoras que no pueden protegerse mediante patentes.